HEMOFİLUS İNFLUENZA TİP B AŞISI

 

Hemofilus influenza tip b (Hib) genellikle 6 yaşından küçük çocuklarda çok sayıda sistemik hastalığa neden olan bir mikroorganizmadır. Bu mikroorganizmaya bağlı menenjitler, sistemik aşılama programları başlamadan önce,  sıklık açısından bakteriyel menenjitler içerisinde ilk sırada yer almakta ve % 5-10 mortalite ile seyretmekteydi. Kurtulan çocukların ise % 20-40'ında iletim tipi işitme kaybı gözlenmiştir.

Bakterinin çeşitli yüzey yapılarının organizmanın patojenitesi için önemli olduğu düşünülmektedir. Birçok diğer patojen gibi, en dış yapısını polisakkarid kapsül oluşturur. Bu kapsülün antijenik yapısına göre 6 tipe ayrılır:a, b, c, d, e, f. Bunlardan tip b insandaki invazif Hemofilus influenza enfeksiyonlarının % 95'inden sorumludur. Hemofilus influenza 1970'li yılların ortalarına kadar  neden olduğu enfeksiyonların tedavisinde başarı ile kullanılan ampisilin ve kloramfenikole karşı b-laktamaz ve kloramfenikol asetil transferaz enzimleri ile dirençli hale gelmiştir. Günümüzde direnç oranı bazı bölgelerde % 50'nin üzerindedir.

Bakterinin oluşturduğu enfeksiyon hastalığının spektrumu mikroorganizmanın kapsül yapısına göre farklılık gösterir. Hemofilus influenza'ya bağlı menenjit, bakteriyemi,pnömoni, ampiyem, artrit,perikardit, epiglottit, osteomiyelit gibi enfeksiyonların yaklaşık % 95'inde etken tip b'dir. Bakteriyel menenjit vakalarının yaklaşık yarısında etken olan Hib, rutin aşılama proramı sayesinde gelişmiş ülkelerde eradikasyon (ortadan kaldırılma) noktasına yaklaşmış, ancak rutin aşılamanın yapılmadığı gelişmekte olan ve geri kalmış ülkelerde hala en önemli bakteriyel menenjit etkenlerinden biri olma durumunu sürdürmektedir. Yaklaşık olarak her 200 çocuktan birinin 5 yaşına kadar invazif Hib enfeksiyonu geçirdiği düşünülmektedir.
Bu hastalığın % 5-10 ölüm riski yanında, % 40'lara varan oranda, işitme kaybı başta olmak üzere, konuşma bozuklukları, mental retardasyon, öğrenme güçlüğü, motor bozukluklar ve konvülsif hastalıklar gibi komplikasyonları vardır. Hastalığın aşı ile önlenmesi gerektiren bir diğer özelliği de yüksek mali giderlere neden olmasıdır. A.B.D.'nde 1985 yılında yapılan bir değerlendirmede, sadece Hib menenjitine bağlı  yıllık tıbbi maliyet  425 milyon dolar olarak hesaplanmıştır.

Ülkemizde şu anda yürütülmekte olan ve çocukluk çağı menenjitlerinde etkenleri belirlemeyi amaçlayan çok merkezli bir çalışmada şimdiye kadar elde edilen sonuçlar Tablo 1’de görülmektedir. Görüldüğü gibi, Hemofilus influenza tip b (Hib) menenjitlerin % 12.83’ünde etken olarak karşımıza çıkmaktadır. Hib’in daha sık görülen meningokok ve pnömokokdan en önemli farkı etkin olduğu gösterilmiş ve gelişmiş ülkelerin hepsinde rutin uygulamaya konmuş bir aşısının bulunmasıdır.

İnvazif Hemofilus influenza enfeksiyonu vakalarının yaklaşık % 85'i ilk 5 yaştaki çocuklarda görülür. Geri kalan % 15 vaka ise çoğunlukla yaşlı hastalardır ve etken genellikle tiplendirilemeyen bakterilerdir. İnvazif hastalık 6 aydan küçük çocuklarda da, anneden geçen antikorların koruyucu etkisi nedeniyle nadir görülür. Bu durum aşılamanın başlangıç yaşı açısından önemlidir. Örneğin % 100 aşı etkinliği ve % 100 immünizasyon oranı ile yapılan bir aşılama yaşamın 24. ayında uygulanırsa, Hib enfeksiyonu insidansı % 11-24 azalacaktır. Oysa 6. aya kadar yapılacak aşılama ile enfeksiyonu % 85 oranında azaltmak mümkündür. Alaskalılar, kızılderililer, siyahlar ve hispaniklerde riskin arttığı belirtilmişse de bu yüksek riskin daha çok kötü hijyenik koşullara ve daha kalabalık ortamlarda yaşamaya bağlı olma ihtimali yüksektir. Kreşe gitme ve evde okul öncesi yaşta kardeş bulunması, hastalığa yakalanma riskini artıran diğer faktörlerdir.

Tablo 1. Ülkemizde menenjit etkeni bakteriler (2005)

Etken		Adet	Yüzde
Meningokok	W	52	17,56
	B	33	11,14
	A	-	-
	C	-	-
	Y	3	1,01
	NT	14	4,72
	toplam	102	34,45
Pnomokok		52	17,56
Hib		38	12,83
Tiplendirilemeyen		104	35,135
Toplam örnek		296	100

 

 

.
Patojeniteyi belirleyen esas faktör bakterinin poliribozil ribitol fosfat (PRP) kapsülü olduğundan, bu yapıya karşı gelişen antikorlar koruyucudur. Aşı ile geliştirilecek antikorlarda da şu özellikler bulunmalıdır:

1. Komplemanı aktive etmelidir,
2. Bakterisidal olmalıdır,
3. Opsonofagositik olmalıdır,
4. Klinik olarak koruyucu olduğu gösterilmiş olmalıdır.

AŞILAR:

Hib aşısı son derece etkili bir aşıdır. Aşıyı rutin uygulayan ülkelerde, Hib menenjitleri artık görülmemekte, yani çok sayıda çocuk bu hastalığa bağlı ölümden ve sakatlıklardan korunmaktadır.  Şu ana kadar geliştirilmiş Hib aşıları şunlardır:

PRP aşısı:

Korunmada esas önemli antijenik yapının PRP olduğunun anlaşılmasından sonra, bu antijene karşı gelişen antikorların yukarıda belirtilen 4 şartı sağladığı gösterilmiş ve üç aşı firması (Connaught, Lederle, Praxis) PRP'yi hücre kültürü süpernatanlarından izole ederek, elde ettikleri aşıya FDA'den izin aldıktan sonra kullanıma sundular. Bu aşının her 0.5 ml'lik dozunda 25 ml pürifiye PRP bulunmaktadır. Yapılan çalışmalarda aşının 2 yaşından büyük çocuklarda oldukça immünojenik ve koruyucu olduğu gösterilmiştir. Ancak diğer polisakkarid aşılarda olduğu gibi, 2 yaşından küçük çocuklarda immünojen değildir. Bu durum polisakkaridlerin T hücresine bağımsız olmaları ile ilgilidir. Ayrıca antikorların persistansı da yetersizdir. 2 yaşında aşılanan çocukların önemli bir bölümünde antikor düzeyi 1.5 yıl sonra koruyucu değerin (minimum değer: 0.15 mg/ml, optimal değer:1 mg/ml) altına inmektedir. Tekrarlayan uygulamalarda "booster" etki de gözlenmemektedir. Hib enfeksiyonlarının çoğunlukla 2 yaş altında görülmesi ve bu yaş grubunda mortalite ve morbiditenin daha yüksek olması nedeniyle ve özellikle küçük çocuklarda da etkili olan konjuge aşıların geliştirilmesi sonucu, PRP aşısı fazla kullanım alanı bulamamıştır.

PRP konjuge aşılar:

PRP aşısının özellikle küçük çocuklarda immünojenitesinin yetersiz olması ve bunun polisakkarid antijene bağlanması nedeniyle, birçok araştırıcı antijenik yapıda değişiklik yapmak için çalışmalara başlamıştır. Bu amaçla önce adjuvanlar denenmiş, ancak bu yolla antijenik yapının T-bağımsızlığı değişmediğinden, başarılı olunamamıştır. Taşıyıcı-hapten prensibi kullanılarak elde edilen konjuge aşı, aşılama konusunda yeni bir çağın açılmasına ve aynı şekilde küçük çocuklarda etkisiz olan pnömokok ve meningokok gibi polisakkarid aşıların da konjuge hale getirilerek küçük çocuklarda uygulanabilmesine olanak tanımıştır. İlk olarak Landsteiner tarafından tanımlanan bu prensip 1980'li yılların başında Schneerson ve ark., Gordon, Anderson ve ark. tarafından uygulanarak, PRP konjuge aşılar geliştirildi. Bu aşılarda bir protein taşıyıcı kullanılarak, antijen T-bağımlı hale getirilmektedir. Protein taşıyıcı hapten görevi görür. T-bağımlı cevabın temel özellikleri şunlardır:

1. Kantitatif olarak, özellikle küçük çocuklarda yüksektir,
2. Bu aşıların tekrarlayan uygulamaları "booster" cevap ortaya çıkarır,
3. Klas spesifik immünitenin matürasyonu vardır. Booster cevaplarda belirgin antikor cinsi Ig G'dir.
4. Taşıyıcı proteinin önceden veya birlikte verilmesi, bu antijene cevap veren T-hücre popülasyonunu artırır, dolayısıyla aşı uygulamasında daha yüksek antikor cevabı ortaya çıkar.

Günümüzde klinik kullanımda yer alan konjuge PRP aşılarının özellikleri Tablo I’de görülmektedir.

Tablo I - Konjuge Hib Aşılarının özellikleri

Aşı	Piyasa Adı	Polisakkarid	Bağlantı	Protein Taşıyıcı	İnfant için Lisans
PRP-OMP	Pedvax HIB	Orta	Tioter	Meningokok dış membran proteini	+
HbOC	HibTITER	Küçük	-	CRM 197 mutant C.diphteria toksini	+
PRP-T	ACtHIB OmniHIB	Büyük	6-karbon	Tetanoz toksoidi	+
PRP-D		Orta	6-karbon	Difteri toksoidi	-

 

 

PRP-OMP:

İlk kez MSD tarafından geliştirilen PRP-OMP aşısında taşıyıcı protein grup B meningokokun 40 kilodaltonluk bir dış membran proteinidir. Bu proteinin seçilmesinin nedeni, küçük çocuklarda yaygın olarak immünojenik olmasıdır.  Ancak erken yaşta meningokok enfeksiyonu geçirme oranı düşük olduğundan, ilk aşılamada booster atkisi beklenmez. Protein ve polisakkarid biribirine bijenerik bir bağlayıcı ile bağlanmıştır. Teorik olarak aşının grup B meningokoka karşı koruyuculuk sağlaması beklenilirse de, pratikte bu gösterilememiştir. Aşı ilk dozdan sonra oldukça yüksek bir antikor cevabi ortaya çıkarır. Ancak tekrarlanan dozlarda belirgin bir booster etki gözlenmemiştir. iki ile altı ay arasındaki bebeklerde % 75 serokonversiyon gelişirken, ikinci dozda antikor düzeyi ancak hafif bir artış göstermiştir. içerdiği endotoksine bağlı olarak, % 25 oranında gözlenen lokal yan etkiler, aşının aluminyum hidroksitle absorbe edilerek verilmesi sonucu, % 8'in altına indirilmiştir. Rutin aşılamada ilk 6 ayda 3 doz, bir yıl sonra da rapel önerilir.

PRP-D
Ilk olarak Connaught laboratuvarlarında Lance Gordon tarafından geliştirilen bu aşıda,PRP difteri toksoidi ile konjuge edilmiştir(Sekil 2). Protein – polisakkarid konjugasyonu 6-karbon bağlayıcı ile sağlanmaktadır. Bu aşıda da immünojenite aşılanan kişinin yaşı ile yakından ilgilidir. Onaltı aylıktan büyük çocuklarda ve yetişkinlerde tek dozla, hemen hemen bütün aşılananlarda koruyucu değerin üzerinde (GMT ~ 1.5 /mikrogram/ml) antikor cevabi elde edilmektedir. Ancak 9-15 ayIık çocuklarda, bunun için en az 2 doz aşılama gerekir. PRP ve PRP-OMP aşılarından farklı olarak, ikinci dozda belirgin bir booster etki gözlenir. Yaşamın ilk altı ayındaki çocuklar üzerinde yapılan çalışmalarda,1-2 aylık aralarla tekrarlanan 3 doz aşılama sonrasi % 80 cıvarında serokonversiyon cevabı gözlenmektedir. Ancak ortaya çıkan cevabın düşük düzeyde olması ve antikorların çoğunun kısa ömürlü Ig M yapısında olması nedeniyle, 18ayliktan küçük çocuklarda kullanılması önerilmemektedir. Yaşamın 18. ayından itibaren, tek doz kullanılır. Booster doz uygulamalarına gerek yoktur. PRP-D aşısının uygulanması, difteri aşılama programını etkilemez. Çünkü bu aşıdaki difteri toksoidi, difteriye karşı bağışıklık sağlamak için yeterli değildir.

HbOC

İlk olarak Rochester Üniversitesi 'nde, Anderson ve arkadaslari tarafindan geliştirilmiştir. Protein ve polisakkarid bir bağlayıcı olmaksızın, direk olarak bağlanır (Sekil 2). Ayrıca kullanılan sakkarid de oligosakkarid yapısında ve oldukça küçüktür. Konjuge edilen protein hem C. diphtheria, hem de mutant CRM197 C. diphtheria toksoidinden oluşur. Sakkarid yapısının küçük olmasının nedeni, taşıyıcı spesifik T-hücre cevabini artırmaktır
 
Aşının 6 aylıktan küçük çocuklara 1-2 ay aralarla 3 doz olarak uygulanması ve
4. rapel dozdan sonra % 95 serokonversiyon ve oldukca yüksek (GMT = 15
mikrogram/ml) antikor düzeyi elde edilir. Rutin uygulamada önerilen, 2. aydan itibaren 1-2 ay aralarla 3 doz aşılama, son dozdan bir yıl sonra da rapel yapılmasıdır.

PRP-T

PRP-T aşısı ilk olarak NIH'de, Schneerson ve arkadaşları tarafından geliştirilmiştir. Taşıyıcı protein tetanoz toksoididir ve PRP polisakkaridine 6-karbon bağlayıcı ile bağlanır. ilk doz aşıdan sonra da oldukça iyi cevap elde edilir, ancak 6 aydan küçük çocuklarda 3 doz ve bir yıl sonra rapel uygulaması ile diğer konjuge aşıara göre daha yüksek antikor düzeylerine ulaşılır. İçerdiği tetanoz toksoidine bağlı olarak lokal yan etki oranı biraz yüksektir, ancak ciddi yan etki gözlenmemiştir. Adjuvan eklenmesi ile, yan etki oranı da çok düşük düzeylere indiriImiştir. Ülkemizde kullanıma sunulan ilk Hib aşısı olan PRP-T, bizdeki uygulamalarda da, güvenilir ve etkin bir aşı olarak değerlendirilmiştir. Şili 'de 38.330 çocuğu kapsayan ve 36 merkezde yürütülen bir çalışmada hastalar 30 ay süre ile takip edilmiş ve PRP-T'nin tüm Hib enfeksiyonlarında % 91.7, pnömoni ve ampiyem vakalarında ise % 80 oranında koruyucu olduğu gösterilmiştir.

 

 

Şekil 1 - PRP Kojuge aşıların moleküler yapısı

 

KAYNAKLAR

i. Booy R, Heath ?f, SIack MP, Begg N, Moxon EB..Vaccine failures after primary immunisation with Haemophilus influenzae type-b conjugate vaccine without booster. Lancet 1997; 349: 1I97-1202.
2. Daum RS, Granoff DM.A vaccine against H. influenzae type b. Pediatr Infect Dis 1985; 4: 355-358.
3. Immunization Practices Advisory Committee (ACIP). Update: Prevention of Haemophilus type b disease. MMWR 1988;7: 13-16
4. Kanra G, Silier T, Ceyhan M, Yurdakök K, PehlivanT. Primer DTaP + PRP-T ve 12-14 ayda PRP booster'dan sonra antikor cevapları. 15th ESPID, 1997, Paris.
5. Kanra G, SiIier T, Yurdakök K, et aL.Primer DTaP-IPV + PRP-T aşılamasından sonra antikor cevapları. 15th ESPID, 1997, Paris.
6. Kurikka S, Kiiyhty H, Saarinen L, et aL.Comparison of five different vaccination schedules with Haemophilus influenzae type b-tetanus toxoid conjugate vaccine. J Pediatr 1996; 128: 524-530.
7. Lagos R, Horwitz I, Toro J, et al. Large scale, postlicensure, selective vaccination of Chilean infants with PRP-T conjiigate vaccine: practicality and effectiveness in preventing invasive Haemophilus influenzae type b infections. Pediatr Infect Dis J 1996; 15: 216-222.
9. Makela PH, Eskola J, Peltola H, Takala AK, Kayhty H. Clinical experience with Haemophilus influenzae type b conjugate vaccines. Pediatrics 1990; 85: 651-653.
10. Pincus DJ, Morrison D, Andrews C. Age related response to two Haemophilus influenzae type b vaccines. J Pediatr 1982; 100: 197-201.
11. Shapiro ED, Berg AT. Protective efficacy of Haemophilus influenzae type b polysaccharide vaccine. Pediatrics 1990; 85: 643-647.
12. Ward J, Cochi S. Haemophilus influenzae vaccines. In: Plotkin SA, Mortimer EA (eds). Vaccines. Philadelphia: WB Saunders Co; 1988: 300-332.
13. Wilfert CM. Epidemiology of Haemophilus influenzae type b infections. Pediatrics 1990; 85: 631-635.