KONJUGE PNÖMOKOK AŞISI

Pnömokok (Streptococcus pneumoniae) Gram pozitif bir diplokoktur. İlk kez 1881 yılında Pasteur tarafından izole edilmiş, 1884’de Gram boyama özellikleri anlaşılmış, 1940’a kadar 80’den fazla serotipi olduğu anlaşılmış ve 1977’de ilk pnömokok aşısı A.B.D.nde ruhsat almıştır.

Günümüzde 90 serotipi tanımlanmış olan bu bakterinin virulans faktörü polisakkarid kapsüldür. Kapsül antijenine karşı spesifik antikorlar koruyucudur. Ayrıca aynı gruptaki serotipler arasında çapraz koruyuculuk mevcuttur.

Pnömokoklar bir çok enfeksiyon hastalığının en sık rastlanan etkenidir. Pnömokokların neden olduğu enfeksiyonlar pnömoni, bakteriyemi ve menenjit gibi invazif enfeksiyonlar yanında otitis media ve sinüzit gibi mukozal enfeksiyonları içeren geniş bir spektrum oluşturur. Toplumsal kaynaklı pnömoni, akut sinüzit, akut otitis media ve bakteriyemilerde ilk sırada, bakteriyel menenjitte meningokokla birlikte ilk sırada görülürken; osteomiyelit, septik artrit, endokardit, peritonit, perikardit, perikardit ve beyin abselerinde de en önemli etkenler arasındadır. Bu hastalıklardan A.B.D.nde yılda 13.000 bakteriyemi, 700 menenjit, 5. 000.000 otitis media ve bunlara bağlı olarak 200 ölüm gözlenmektedir. Tablo 1’de pnömoni, otitis media, sinüzit ve menenjit vakalarına neden olan etkenlerin sıklıkları görülmektedir.

Şekil 1’de ABD’nde yapılan hastalık yükü çalışmasının sonuçları verilmiştir. Pnömokokların neden olduğu hastalıklar her yaşta görülebilirse de, vakaların çoğu ilk 2 yaşta (% 85) ve yaşlılık dönemindedir (Şekil 2).

Pnömokok enfeksiyonlarında kaynak esas olarak asemptomatik taşıyıcılardır. Bunların yanında bizim gördüğümüz çok düşük oranda pnömoni, menenjit, otitis media, sinüzit gibi vakalardır. Taşıyıcılık okul öncesi çocuklarda % 38-60, ilkokul çocuklarında % 29-35, 6-8. sınıf çocuklarında % 9-25; erişkinlerde ise evde çocuk varsa % 18-29, yoksa % 6 oranındadır. Yani okul öncesi çocukların yaklaşık olarak yarısı pnömokoku boğazlarında taşımaktadır.

Tablo 1. Bazı sık görülen enfeksiyonların bakteriyel nedenleri

Enfeksiyon	Bakteri Pnömoni	Otitis media	Sinüzit	Menenjit

Streptococcus pneumoniae	% 8.4	% 40	% 30	% 35

Legionella species	% 6	--	--	--

Hemophilus influenzae	% 5.3	% 25	% 20	% 10

Mycoplasma pneumoniae	% 3.6	--	--	--

Moraxella catarrhalis	--	% 10	% 20	--

Neisseria meningitidis	--	--	--	% 35

Mycobacterium tuberculosis	% 1.5	--	--	--

Bilinmeyen	% 43	% 25	% 30	--

Şekil 1. Pnömokok enfeksiyonlarında hastalık yükü

Şekil 2. İnvazif pnömokok hastalıklarında yaşa göre insidans

* / 100,000

Kaynak genellikle taşıyıcı insanlardır. Solunum yoluyla bulaşır ve genellikle kış aylarında ve ilkbaharın başında ortaya çıkar. Bulaşma muhtemelen mikroorganizmanın solunum yolları sekresyonlarında kaldığı sürece devam etmekle birlikte, süre tam olarak bilinmemektedir. Taşıyıcılık oranı okul öncesi çocuklarda % 38 – 60, ilköğretim çağında % 29 – 35; yetişkinlerde evde çocuk varsa % 18 – 29, yoksa % 6 cıvarındadır.

Fonksiyonel ve anatomik aspleni (özellikle orak hücreli anemi),
HIV enfeksiyonu,
kronik akciğer hastalıkları (kistik fibrozis, soldan sağa şantlı konjenital kalb hastalıkları ), keşe gitme, immün supresyon, kronik böbrek yetmezliği ve nefrotik sendrom pnömokok enfeksiyonları için riski artıran faktörlerdir.

Pnömokokun neden olduğu hastalıklar

Bakteriyel menenjit: Özellikle beynin alt bölümünde eksuda oluşturması nedeniyle ağır ve komplikasyonlu menenjite yol açar. Pnömokok 2. haftadan büyük çocuklarda menenjit etkeni olarak karşımıza çıkar. Üç ay ile 4 yaş arasındaki çocuklarda birinci sırada, 5 yaş ile 50 yaş arasında meningokoktan sonra ikinci sırada, 50 yaş üzerinde yine birinci sırada etkendir.

A.B.D.nde yıllık vaka sayısı 3.000 – 6.000, fatalite hızı: ~% 10 – 30 (yaşlılarda % 80)’dur.
Yaşayanlarda işitme kaybı, öğrenme güçlüğü, konvülsiyon ve hidrosefali gibi sekeller sık görülür. Tablo 2’de bakteriyel menenjitte etkenlere göre fatalite oranları görülmektedir.

Tablo 2. A.B.D.’nde 1995 yılında bakteriyel menenjit etkenleri ve fatalite oranları (248 vaka)

Bakteri	Vaka sayısı	Yüzde	İnsidans (100.000’de)	Fatalite oranı (%)

Haemophilus influenzae tip b	18	7	0,2	6

Streptococcus pneumoniae	117	47	1,1	21

Neisseria meningitidis	62	25	0,6	3

Group B streptokok	31	12	0,3	7

Listeria monocytogenes	20	8	0,2	15

Ülkemizde çok merkezli olarak yaptığımız bir çalışmada saptadığımız menenjit etkeni bakteriler Tablo 3’de görülmektedir. Ülkemizde 2000 ve 2001 yıllarında hacta ortaya çıkan meningokok epidemilerinden kaynaklanan ve halen devam etmekte olan serogrup W135 meningokok salgını nedeniyle menenjit etkenleri arasında meningokok ilk sırada yer almakta, pnömokok bunu takip etmektedir.

Bakteriyemi: Küçük çocuklarda ve yaşlılarda daha sık görülen bu hastalıkta fatalite hızı % 20 kadardır, yaşlılarda bu oran % 60’a kadar yükselmektedir. Pnömokok imminitesi normal kişilerde bakteriyemi ve sepsisin en önemli nedenidir.
Pnömoni: Dünya üzerinde her yıl yaklaşık 4.300.000 kişi pnömoni başta olmak üzere akut solunum yolu enfeksiyonları nedeniyle hayatını kaybetmektedir. S. pneumoniae nozokomial bakterilerin % 8’inde etkenken, toplum kaynaklı pnömonilerde bu oran % 60’a çıkmaktadır. Özellikle influenza epidemileri döneminde pnömokok pnömonilerinin insidansında artma gözlenir.
Otitis media ve sinüzit: Akut otitis media ve akut sinüzitlerde pnömokok % 20 -60 oranında etkendir.

Tablo 3. Türkiye’de bakteriyel menenjit etkenleri

Etken		Adet	Yüzde
Meningokok	W135	52	17,56
	B	33	11,14
	A	-	-
	C	-	-
	Y	3	1,01
	Tip Ø*	14	4,72
	toplam	102	34,45

Pnömokok		52	17,56

Hib		38	12,83

Tiplendirilmeyen		104	35,135

Toplam Örnek		296	100

* Tiplendirilemeyen

Antibiyotik direnci

Aşılama politikalarının oluşturulmasında mikroorganizmanın tedavisindeki başarı önemli faktörlerden biridir. Pnömokoklar bir streptokok olarak, etkili antibiyotiklere karşı birçok farklı mekanizma ile direnç gösterirler. Ancak beta-laktamaz salgılamazlar. Tedavide ilk seçenek olan penisilinlere karşı direnci oranı son yıllarda giderek artmaktadır. A.B.D.nde penisilin direnci % 40-50 oranlarına yükselmiştir. Bu oran Macaristan’da % 55’e, Güney Kore’de % 70’e kadar çıkmıştır. Türkiye’de ülke genelini yansıtan veriler bulunmamakla birlikte, lokal çalışmaların sonuçlarına göre % 30 cıvarında orta derecede, % 2-5 cıvarında da ağır direnç mevcuttur. Bu oranlarla, bakteriyel menenjitte empirik tedaviyi glikopeptid + sefalosporine değiştirmekte yarar vardır. Otitis media ve sinüzitte ilk tercih antibiyotik olan amoksisilinde değişiklik yapmaya gerek yoktur. Pnömonide ilk tercih ilaç olan penisilinlere devam edip etmeme konusu ise tartışmalıdır.

Penisiline dirençli pnömokokların diğer antibiyotiklere karşı dirençli olma şansı da yüksektir. Hatta yeni kullanıma giren 4. jenerasyon kinolonlara karşı bile yüksek oranda direnç söz konusudur.

Pnömokokun serotipleri ve pnömokok aşıları

Her ne kadar S. pneumoniae’da 90 cıvarında serotip varsa da, bunların sadece belli bir kısmı invazif hastalıklara neden olur. Çocuklarda vakaların % 85’ine 26, 19, 23, 1, 4, 9, 43, 14 ve 15. serotipler, yetişkinlerde ise 8, 4, 3, 14, 51, 12, 9, 1, 56, 19, 26 ve 23. serotipler neden olur.

Bu nedenle ilk geliştirilen polisakkarid aşıların yetişkinde en sık görülen şu serotiplerin antijenlerini içermesi hedeflenmiştir:

1                                20
2                                22
3                                23 (23F Dan)
4                                34 (10A Dan)
5                                43 (11A Dan)
26 (6B Dan)            51 (7F Dan)
8                                54 (15B Dan)
9 (9N Dan)              56 (18C Dan)
12                             57 (19A Dan)
14                             68 (9V Dan)
17                             70 (33F Dan)
19 (19F Dan)

Bu polisakkarid aşılar uzun yıllar 2 yaşından büyük çocukların ve risk taşıyan grupların aşılamasında yoğun olarak kullanılmıştır. Polisakkarid aşıların zayıf immünojen olmaları nedeniyle kısa süreli immünite oluşturabilmeleri nedeniyle 5 yılda bir tekrar edilme zorunluğu ve 2 yaşından küçük çocuklarda etkili olmaması en büyük dezavantajıdır. Benzer özellikte olan Hemofilus influenzae tip b’ye karşı geliştirilen konjuge aşıların başarılı olması sonucu, aynı uygulamanın pnömokok aşısı için de yapılabileceği düşünülmüştür. Pnömokok ve Hib menenjit, pnömoni, bakteriyemi, otitis media ve sinüzit gibi benzer enfeksiyonlara neden olmaktadir, ikisinin de temel antijenik yapısı polisakkarittir ve konjuge aşı Hib’e karşı başarılı olmuştur. H. influenzae’da invazif enfeksiyonlara sadece tip b neden olurken, pnömokokun aynı serotipleri hem invazif enfeksiyona hem de mukozal enfeksiyona neden olurlar. Ancak invazif enfeksiyona neden olan H. influenzae tek tipken, pnömokokta çok sayıda serotip invazif hastalığa neden olabilmektedir.

Zayıf immünojen olan polisakkarid aşılar proteinle konjuge edildiklerinde immünojenik özellikleri artmakta ve primer immünizasyon ile ömür boyu bağışıklık sağlayabilmektedir. Bunun anlaşılmasından sonra çocuklarda sık rastlanan 7 serotipin antijenlerini içeren bir konjuge pnömokok aşısı hazırlanmış ve kullanıma sunulmuştur. Ülkemizde de bu aşı ruhsatlı olarak bulunmaktadır. Bu aşı ile menenjitlerde % 80-85, pnömonide % 20, akut otitis mediada ise % 6 oranında korunma mümkündür. Pnömonilerde azalma klinik pnömoni bazında % 11, radyoloji istenen vakalarda % 12, anormal radyolojik bulgu olan vakalarda % 35 ve radyolojik olarak konsolidasyon saptanan vakalarda % 63’dür. Otitis mediada aşıya bağlı azalma sık otitler dikkate alındığında % 9 – 16, timpanostomi ihtiyacında % 20 – 39, aşı serotiplerine bağlı otitlerde % 67 olarak bulunmuştur. Aşı en yüksek oranda ilk yaş grubuda etkilidir. Enfeksiyona neden olan serotipler değiştiğinden, yaş büyüdükçe aşının etkinliği azalır. Ülkemizde yapılan 2 çalışmada bu aşı ile 2 yaş artındaki çocuklarda görülen pnömokokları % 82-90 oranında önlemenin mümkün olduğu gösterilmiştir. İki yaş altında koruma oranı % 44-60’ düşmektedir.

Kuzey Kaliforniya’da “Kaiser Permanente” tarafından yapılan bir çalışmada 18.927 çocuğa 7 valanlı aşı uygulanmış, sonuçlar pnömokok aşısı verilmeyen 18.941 çocukla karşılaştırılmıştır. Yedili konjuge aşı 3 + 1 şemasına göre (2, 4, 6 ve 12 – 15. aylar) verilmiş ve aşı serotipi ile hastalık aşılanan çocuklardan birinde, kontrol grubundakilerin ise 39’unda görülmüştür.

ABD’de konjuge pnömokok hastalığının rutin aşı programına girdiği 2000 yılından önce ve sonraki döneme ait invazif pnömokok hastalığı insidansının karşılaştırılması ise Şekil 3‘de görülmektedir. Aşının rutin uygulamaya girdiği andan itibaren invazif pnömokok hastalığı insidansının belirgin derecede arttığı dikkati çekmektedir. Bu azalma sadece aşı serotipleri için değil, bütün serotipler için geçerlidir.

Şekil 3. ABD’nde 1996 – 2006 yılları arasında yıllık invazif pnömokok hastalıklarının insidansı

Aşı serotipleri ile ortaya çıkan enfeksiyonlarda bu azalma daha da belirgindir (Şekil 4).

Aşılama oranlarının ABD’de arttığı 2003 yılı temel alınarak yapılan bir çalışmada 100.000’de yıllık vaka sayısı 2 – 23 aylık çocuklarda bu tarihten önce 172, 2003 yılında 6.4, 2004 yılında ise 3.6 olarak bulunmuştur. Vaka sayıları 24 – 59 aylık çocuklarda ise sırayla 29.2, 3.7 ve 1.9’dur. Aşı öncesi döneme göre 2004 yılında azalma 2 – 23 ay grubunda % 98, 24 – 59 ay grubunda ise % 93’tür.

Şekil 4. ABD’nde 1996 – 2006 yılları arasında yedi valanlı aşı spektrumunda yer alan serotiplere bağlı yıllık invazif pnömokok hastalıklarının insidansı

Yaşa göre azalma en fazla 2 yaşından küçük çocuklarda belirgindir. Bu farklılık hastalığın o yaş grubunda daha sık görülmesine bağlı olabilir. Daha sonraki yaş gruplarında da azalma varsa da, ilk iki yaştaki kadar belirgin değildir (Şekil 5).

Şekil 5. ABD’de 1998 – 2003 yılları arasında 0 – 5 yaş grubundaki çocuklarda yıllık invazif pnömokok enfeksiyonu hızları

Pnömokok enfeksiyonlarının toplum sağlığı açısından diğer bir önemli özelliği de bakteriye karşı en etkili antibiyotik olan penisiline karşı giderek artan dirençtir. Pnömokoktaki penisilin direnci intrensek bir dirençtir, dolayısıyla direnç oranı beta-laktam antibiyotikler kullanılmasa bile, yüksek olarak devam etmektedir. Örneğin batı ülkelerinde % 20 – 30 cıvarında saptanan ağır direnç oranı ülkemizde henüz % 4 – 8 düzeyindedir. Bunun nedeni o ülkelerde yanlış antibiyotik kullanım politikaları nedeniyle artan direncin, antibiyotik kısıtlamalarına rağmen yüksek olarak devam etmesidir. Bizde kontrolsuz antibiyotik kullanımı bu şekilde devam ederse, bu oranları geçeceğimiz açıktır. Şekil 6‘da 1994 – 2005 yılları arasında ABD’de penisilin dirençli pnömokok oranlarında saptanan değişiklikler görülmektedir. Konjuge pnömokok aşısının rutin uygulamaya girmesiyle birlikte penisilin direnç oranlarında belirgin bir azalma meydana gelmiştir.

Şekil 6. ABD’de 1994 – 2005 yılları arasında çocuklarda invazif enfeksiyonlarda izole edilen pnömokoklarda penisilin direnci

Penisiline dirençli olan pnömokok izolatları genellikle glikopeptidler dışındaki antibiyotiklere de dirençlidir. Bu antibiyotiklere karşı direnç oranları da rutin aşılama ile birlikte azalmaya başlamıştır (Şekil 7). Penisilin dirençli suşlardaki azalma penisilin duyarlı suşlardaki azalmayla paralellik göstermektedir.

Şekil 7. ABD’de 1999 – 2005 yılları arasında çocuklarda invazif enfeksiyonlarda izole edilen pnömokoklarda seftriakson, eritromisin ve tetrasiklin direnci

Tablo 3’de çocuğun yaşına göre konjuge pnömokok aşısının uygulama dozu görülmektedir.

Tablo 3. Aşıya başlangıç yaşına göre konjuge pnömokok aşısının uygulama şeması

Yaş	Önceki aşılama	Önerilen

2-6 ay	yok	3 doz, 2 ay ara

	1 doz	2 doz, 2 ay ara

	2 doz	1 doz, 2 ay ara

7-11 ay	yok	3 doz, 2 ay ara

	1 doz 7. aydan sonra	2 doz 2 ay ara

	2 doz 7. aydan önce	1 doz

12-23 ay	yok	2 doz 2 ay ara

	1 doz 12. aydan önce	2 doz 2 ay ara

	1 doz 12. aydan sonra	2 doz 2 ay ara

	2 doz 12. aydan önce	1 doz 2 ay ara

24-59 ay Sağlıklı çocuk Risk grubu		1 doz

	<3 doz	2 doz 2 ay ara

	3 doz	1 doz

Sağlıklı çocuk
Risk grubu

Yaş	Önceki aşılama	Önerilen

2-6 ay	yok	3 doz, 2 ay ara

	1 doz	2 doz, 2 ay ara

	2 doz	1 doz, 2 ay ara

7-11 ay	yok	3 doz, 2 ay ara

	1 doz 7. aydan sonra	2 doz 2 ay ara

	2 doz 7. aydan önce	1 doz

12-23 ay	yok	2 doz 2 ay ara

	1 doz 12. aydan önce	2 doz 2 ay ara

	1 doz 12. aydan sonra	2 doz 2 ay ara

	2 doz 12. aydan önce	1 doz 2 ay ara

24-59 ay	24-59 ay Sağlıklı çocuk Risk grubu		1 doz

		<3 doz	2 doz 2 ay ara

		3 doz	1 doz

12 aydan önce aşılanan çocuklarda en az 4 hafta ara ile, 12 aydan sonra en az 8 hafta ara ile uygulanır.

Pnömokok aşılamasında önemli problemlerden biri aşı ile önlenebilen serotipler azalırken, aşı ile önlenemeyen serotiplerin bunların yerini alma olasılığıdır. Bu olayla ilgili bulgular vardır, ancak invazif hastalık insidansı azalmaktadır. Yani aşı ile korunulamayan serotipler şimdilik invazif hastalığa neden olmamaktadır.

Aşı ayrıca dirençli pnömokokları da azaltmaktadır. Dirençli pnömokoklarda azalma bütün yaş gruplarında % 87, iki yaş altındaki çocuklarda % 98, 65 yaşının üzerinde ise % 79 olarak bulunmuştur. Bunun yanında aşılanmayan yaşlı popülasyonda da pnömokok enfeksiyonu insidansı kaynak çocuk sayısında azalmaya paralel olarak % 80’e yakın azalmaktadır. Konjuge pnömokok aşısı polisakkarid aşıdan farklı olarak, nazofaringeal taşıyıcılığı da azaltmaktadır.

Sonuç olarak aşının rutin olarak kullanıldığı ülkelerde yedi valanlı aşı ile ABD’de invazif pnömokok hastalığı insidansı azalmıştır. Aşılama sonrası çocuklarda ve yetişkinlerde temas immünitesi gözlenmiştir. Aşı içeriğinde yer almayan 19A, 15, 22F, 33F, serotiplerinde artış vardır, ancak bu serotipler şimdilik invazif hastalığa neden olmamaktadır. Konjuge aşı ile antibiyotik direncinde de azalma ortaya çıkmıştır. Aşının kullanma şeması ile ilgili olarak da, en etkili koruma, 2. aydan başlayarak, 3+1 rejimi ile gözlenmiştir.