Boğmaca hastalığı 16. yüzyıldan itibaren biline gelen bir hastalıktır. Orta çağda İskoç dilinde nöbet anlamına gelen "kink" terimi ile adlandırılan bu hastalığın rapor edilen ilk epidemisi, 1578 yılında de Baillou tarafından Paris'den bildirilmiştir. Latince ağır anlamına gelen “per” ve öksürük anlamına gelen “tussis” kelimelerinin birleşmesiyle pertussis adı verilen hastalığın klinik özellikleri 1822 yılında Waterhouse tarafından tanımlanmıştır. Etken mikroorganizma olan Bordetalla pertussis 1906 yılında Bordet ve Gengou tarafından izole edilmiştir. A.B.D.'nde 1934 yılında 266.000 vaka rapor edilmiştir. Ancak 1949 yılında lisans alan difteri-boğmaca-tetanoz aşısının yaygın olarak kullanılması ile yıllık vaka sayısı 1976'da 1.010’a inmiştir. Vaka sayısının azalmasıyla, ciddi yan etkileri olan boğmaca aşısının uygulama oranlarında gelişmiş ülkelerin çoğunda büyük düşüşler olmuştur..
Epidemiyoloji: Boğmaca enfeksiyonlarında bilinen tek kaynak insan çoğu zaman adolesan ve yetişkinlerdir. Etken solunum yoluyla, büyük damlacıklar aracılığıyla, yani hastayla yakın temas sonucu bulaşır.Bulaştırıcılık kataral evrede maksimumdur ve bu dönemde ikincil atak hızı % 80’ e ulaşmaktadır. Ev içi temaslarda duyarlı kişilerin %90-100'ü hastalığa yakalanır. Asemptomatik taşıyıcılıkda söz konusudur, ancak bu kişiler öksürmedikleri için, bulaştıncılıkta fazla önem taşımazlar. Diğer birçok çocukluk çağı enfeksiyonunun aksine, boğmaca kız çocuklarında daha fazla görülür. Senenin her ayında görülebilmekle birlikte, ilkbahar ve yaz aylarında sıklığı artar.
Yaş grubu aşılama ile yakından ilgilidir. Aşılamanın yaygın olmadığı ülkelerde hastalık en çok 1-5 yaşlarında görülürken, aşılama oranı yüksek ülkelerde görülme yaşı infant dönemine kaymıştır. Örneğin A.B.D.'nde vakaların %53'ü ilk yaşiçersinde görülmektedir. Almanya ve İtalya gibi aşılama oranı düşük ülkelerde ise ilk yaştaki vakalar toplam .vakaların ancak %15'i kadardır.
Boğmaca aşısının 1944'de AAP ve AMA tarafından onaylanmasından 3 yıl sonra, tam hücreli aşı A.B.D.'nde difteri ve tetanoz aşısı ile kombine formda (DBT) rutin aşılama programı içersinde kullanılmaya başlanmıştır. Aşı ile enfeksiyon hızı 100.000'de 157'den, 1976'da O.47'ye inmiştir. Rutin aşılamaya rağmen, A.B D.'nde de, yan etkilerinden dolayı aşılamaya ara veren Almanya kadar olmasa bile, 1980 yılından itibaren boğmaca vakalarında tedici bir artış gözlenmiştir. A.B D. 'nde ortaya çıkan bu artış duyarlı yetişkin grubuna bağlanmıştır. Aşılama en çok 12 yıllık bir koruma sağladığı için ve yaygın aşılama nedeniyle doğal enfeksiyon sağlanan ömür boyu koruma şansı azaldığı için duyarlı erişkin sayısı 1970'lerde 5 milyon iken, 1980'lerde 20 milyona, 1990'larda 70 milyona çıkmıştır. Nitekim son yıllarda boğmacanın görülme yaşı ileriye kaymış ve erişkin vakalar giderek artmaya başlamıştır. Ancak bu vakalara atipik seyir nedeniyle kolay tanı konamaması, gerçek rakamların bilinmesini engellemektedir.
Patogenez: B. pertussis damlacık yolu ile konağa girdikten sonra solunum sistemi mukozasındaki silialara tutunmasını sağlayan uygun adenezinler ve PT üretir. Konakta yeterli bağışıklık yoksa çoğalarak, solunum yolundan aşağıya doğru ilerlemeye başlar. Trakeal sitotoksin ortama yayılarak, epitel hücrelerine zarar verir. Bu değişiklikler hastalığın kataral evresindeki öksürük ve burun akıntısına neden olur. PT etkisi ile konağın lenfosit ve lökositleri bölgeye gelir, ancak özellikle adenil siklazın bu hücrelerin fonksiyonunu bozması nedeniyle fazla etkili olamazlar. Bazı vakalarda bakteri alveollere kadar Derleyerek, boğmacadan ölümlerin %90'ından fazlasından sorumlu olan boğmaca pnömonisine yol açar.
Klinik: İnkübasyon süresi genellikle 7-10 gün'dür. İlk 1-2 hafta kataral dönem olarak adlandırılır ve bu dönemde hafif ancak giderek artan öksürük, soğuk algınlığındakine benzer burun akıntısı, hafif ateş ve iştahsızlık gibi nonspesifik semptomlar görülür. Kataral dönemin sonlarına doğru öksürük artar ve tipik "whooping=iç çekme" ile birlikte nöbetler şeklinde olmaya başlar. Paroksismal öksürüğün nedeni müküsün atılarnaması, "whooping"in nedeni ise, artan oksijen ihtiyacı nedeniyle derin inspirasyonda glottisden hızlı hava geçişidir. Yeme, içme, konuşma, ağlama, boğaz muayenesi veya başka bir hastanın öksürmesi nöbeti başlatabilir. Nöbetler sırasında siyanoz gelişebilir ve nöbetlerin sonunda kusma görülebilir. Ateş nöbet deneminde genellikle yoktur. Aşırı öksürüğe bağlı subkonjunktival ve serebral kanamalar ve epistaksis ortaya çıkabilir. Paroksismal dönemde konvulsiyonlar ve ensefalopati görülebilen diğer komplikasyonlardır. Kataral dönem genellikle 4-6 hafta sürür. Öksürük giderek azalır, nöbet vasfı kaybolur, ancak tam düzelmesi birkaç hafta daha alır. Mortalite yaşa bağlıdır. Üç aylıktan küçük çocuklarda %50 gibi yüksek oranlar bildirilmiştir. Beş yaşından sonra son derece nadirdir. Mortalitenin en önemli nedenleri pulmoner komplikasyonlar ve ensefalopatidir.
Boğmaca Aşıları:
Tam hücre aşısı:
İlk kez 1933 yılında Madsen ve arkadaşları tarafından kültür süpernatanlarının fenolize salin ile muamelesi sonucu geliştirilen tam hücreli ölü aşı, 1930'lu yıllarda hem hastalığı önlemek, hem de tedavi amacıyla kullanılmıştır. ilk yıllarda çok sayıda tam hücreli boğmaca aşısı üretilmiş, bu aşılarla yapılan çalışmalarda da %50-95 arasında değişen etkinlik sonuçları elde edilmiştir. Bu farklı sonuçların en önemli nedeni aşıların standardize edilmesindeki güçlüktür.
Günümüzde boğmaca aşısı birçok ülkede üretilmektedir. Genellikle kültürde üretilen bakteri buradan toplanmakta, santrifügasyon ile konsantre edilmekte ve salin solüsyonunda süspansiyon haline getirilmektedir. Konsantre edilen bakteri öldürülüp ısı ve/veya kimyasal madde ile kısmen detoksifiye edilir. Sonra difteri ve tetanoz toksoidleri ile kombine edilip, bir aluminyum adjuvanına adsorbe edilerek, kullanıma sunulur.
Dünya üzerinde çok sayıda farklı immünizasyon şeması kullanılmaktadır. Ancak bunların çok azı bilimsel verilere dayanır. Bütün şemalarda ilk yaş içerisinde 3 doz primer aşılama ve 15-24 ay arasında birinci, 4-6 yaş arasında da ikinci olmak üzere iki booster doz yer alır. Ülkemizde Sağlık Bakanlığı'nın belirlediği rutin immünizasyon şemasında 2, 3 ve 4. aylarda primer aşılama yapılır, 15-18. aylarda ilk rapel uygulanır, ancak DBT aşısının son rapeli ilköğretim 1. sınıfta, yani çocuk 6 yaşını doldurduktan sonra yapıldığı için ikinci boğmaca rapeli uygulanmaz.
Tablo 1: DTP ve DT Aşısından Sonra Görülen Reaksiyonlar
| Reaksiyon |
DBT grubu |
DT grubu |
p |
| Lokal |
| Kızanldık |
5891 (37.4) |
60 (7.6) |
<0.01 |
| Şişme |
6411 (40.7) |
60 (7.6) |
<0.01 |
| Ağrı |
8018 (50.9) |
78 (9.9) |
<0.01 |
| Sistemik |
| Ateş (38°C) |
3605 (46.5) |
27 (9.9) |
<0.01 |
| Halsizlik |
4962 (31 .5) |
177 (14.9) |
<0.01 |
| İrri tabili te |
8412 (53.4) |
177 (14.9) |
<0.01 |
| Kusma |
977 (6.2) |
20 (2.6) |
<0.01 |
İştahsızlık |
3292 (20.9) |
55 (7.0) |
<0.01 |
| Sürekli ağlama |
488 (3.1) |
5 (0.7) |
0.03 |
| Olağan dışı ağlama |
17(0.1) |
O (O) |
0.3574 |
| Hipotoni-hiporefleksi |
9 (0.00006) |
O (O) |
<0.01 |
| Konvülsiyon |
9 (0.00006) |
O (O) |
<0.01 |
Aşı reaksiyonları
Tam hücreli boğmaca aşısı endotoksin gibi çok sayıda toksik madde içerdiğinden, aşıya bağlı reaksionların fazla olması şaşırtıcı değildir. 1978 ve 1979 yıllarında DBT aşısı ile aşılanmış 15.752 çocuk ve DT aşısı ile aşılanmış 784 çocuk karşılaştırılmış ve 3 lokal, 9 sistemik reaksiyonun DBT aşısı yapılanlarda belirgin derecede fazla görüldüğü, yani boğmaca aşısı ile direkt ilişkili olduğu anlaşılmıştır (Tablo 1).
DTP aşısının 1. ve 2. dozları genellikle ani bebek ölümünün sık görüldüğü yaşlarda uygulandığından, aşılamayı takiben birçok ani bebek ölümü vakası rapor edilmiştir. Ancak kontrollü çalışmalarda aşı ile ani bebek ölümü arasında neden sonuç ilişkisi bulunamamıştır. Boğmaca aşısı ensefalopatisi ile aşı arasındaki ilişki de kesin olarak gösterilememiştir. Konvülsiyonda olduğu gibi, yatkınlığı olan çocuklarda tetik çekici faktör olarak rol oynayabileceği kabul edilmektedir.
Aselüler boğmaca aşısı
Tam hücreli boğmaca aşısının rutin uygulamasıyla, diğer gelişmiş ülkelerde olduğu gibi, Japonya'da boğmaca kontrol altına alınmıştır. Ancak aşının yan etkileri' ve 1974 ve 1975 yılında 2 bebeğin aşıya bağlı ölümü nedeniyle 1975 yılında Japonya Sağlık Bakanlığı boğmaca aşısının ilk dozunu 2 yaşına kaydırmış ve aradan geçen 2 yılda aşılanma oranının çok düşmesi sonucu epidemi ortaya çıkmıştır. Bu epidemi yan etkisi daha. az olan boğmaca aşılarının geliştirilmesi için devlet desteğiyle firmaların çalışmalara başlamasını sağlamış ve 1981 yılında 6 üretici firma aseIüler boğmaca aşısını difteri ve tetanoz aşıları ile kombine formda (DTaB) üretmiştir. Bu aşının rutin kullanımıyla yan etkisinin çok az olduğunun anlaşılması ve boğmaca vakalarının insidansını belirgin şekilde düşürmesi, diğer ülkelerde de bu aşıyla ilgili üretim ve klinik değerlendirme çalışmalarının başlamasına neden olmuştur ve Avrupa ve A.B.D.'nde birçok grup bu aşıları ile faz 1 ve faz 2 çalışmalarına başlamıştır. Başlangıçta klinik etkinlik ve reaktojenite yönünden test edilen aşılar her iki yönden de başarılı bulunmuş, enfeksiyon sonrasında ve aşı ile gelişen immünitenin esas olarak fYf'e ve kısmen de FHA, 69 kDa OMP'e ve aglutinojenlere karşı olduğunun anlaşılmasından sonra ise aşıların içerdiği antijenler yönünden de araştırmalar yapılmıştır.
Günümüze kadar izole edilen çok sayıdaki B. pertussis antijenlerinden; yukarıda da belirtildiği gibi fYf, FHA, 69 kDa OMP (pertaktin) ve fimbrial aglutinojenler immünolojik cevapta etkili bulunarak aşı kombinasyonları içersinde yer almıştır. Japonya'da ilk geliştirilen aseIüler aşılar Biken (B) tipi (JNIH-6: fYf 22.5 ug + FHA 22.5 ug, JNIH-7: fYf 36.0 ug) ve Takeda (T) tipi olarak iki grupta değerlendirilebilir. Takeda tipi aşı en fazla FHA ve da.ha az miktarlarda PT, 69 kDa OMP ve aglutinojenler içerir. Biken tipi aşıda ise eşit miktarlarda fYf ve FHA veya sadece PT bulunur. Bu iki tipin yanında Kitasato gibi başka tip aşılar da üretilmişse de, Japonya dışında uygulamaya girmemiştir.
Dünyada yaygın olarak üretilen çok sayıda aselüler boğmaca aşısı vardır ve bunlar 4 grup antijeni değişik kombinasyonlarda içermektedir. Bu aşıların karşılaştırıldığı çalışmalarda hepsinin de tam hücreli aşıya göre daha az yan etkiye neden oldukları gösterilmiştir. İçerdikleri antijenlere karşı antikor cevapları da en az tam hücreli aşıdaki kadar olmaktadır. fYf'e karşı antikor cevabı antijen konsantrasyonu dışında antijenin derivasyonu ve formülasyonu ile de yakından ilgiliyken, diğer antijenlere karşı cevap antijenin miktarı ile orantılıdır.
İsveç'de 1986 ve 1987 yıllarında yapılan iki kontrollü çalışmada ve Japonya'da yürütülen araştırmalarda elde edilen cesaret verici sonuçlardan sonra, A.B.D.'nde iki devlet destekli, üç aşı sanayi destekli çalışma yapılmış ve aşının etkin olduğu görüldükten sonra 1991 'de Takeda, 1992'de Biken tipi aşılar için booster doz olarak kullanılmak üzere lisans verilmiştir.
Merkezimizde 1991 yılında yaptığımız bir çalışmada 3 komponentli (PT +FHA+pertakin) aselüler aşı ile tam hücreli aşının karşılaştırılmasında aselüler aşının lokal ve sistemik yan etkilerinin çok daha düşük oranda olduğunu gördük (Şekil 4). Aselüler aşının 3,4 ve 5. aylarda üç doz uygulanmasından sonra anti-FHA ve anti-pertaktin antikorları ise sırasıyla %97, %91 ve %100 olarak bulundu.
Vakalarımızda aşı komponentlerine karşı elde ettiğimiz antikor cevaplarının kantitatif değerlendirmesine (GMT: geometrik mean titer) göre de, primer aşılamada aselüler aşı en az tam hücreli aşı kadar immünojenik bulundu.
Kontrendikasyonlar
Aşının timerosal ve jelatin dahil, herhangi bir kom~onentine karşı tip 1 hipersensitivite bir kontrendikasyondur. Aşı DTaB kombinasyonu olarak uygulandığından, herhangi bir dozdan sonra gelişen anafilaksinin hangi komponente bağlı olduğunu bilmek mümkün değildir. Bu nedenle bu vakalarda difteri, tetanoz ve boğmaca aşılarından hiçbiri yapılmamalıdır. Ancak bu üç aşıdan tetanoz çok daha önemli olduğundan, bu kişilerin bir allerji merkezine refe(e edilmeleri uygun olur. Bir DBT veya DTaB dozundan sonra 7 gün içersinde gelişen ensefalopati ve 24 saat içersinde düzelmeyen konvülsiyonda da henüz aselüler aş ının yapılmaması önerilmektedir. Yirmidört saat içersinde düzelen konvülsiyonlarda aselüler aşının yapılmasında sakınca yoktur. Belirgin kanama diyatezlerinde de, diğer intramusküler aşılar gibi, boğmaca aşıları da yapılmamalıdır.
Tam hücreli aşı için kontrendikasyon oluşturan ancak aselüler aşının uygulanmasında sakınca bulunmayan; 48 saat içinde 40.5°C'ın üzerinde ateş, 48 saat içinde hipotonik-hiporefleksik sendrom ve olağan dışı ağlama durumlarında aselüler aşının dikkatli olarak uygulanmasında yarar vardır.
Yetişkinlerde yapılan çalışmalarda aşının ciddi bir yan etkisi görülmemişse de, henüz 6 yaşından büyük kişilerde aselüler aşının da yapılmaması önerilmektedir. Bu kişilerde en uygun aşı dT aşısıdır.
İmmunosupresif tedavi alan hastalarda aşı ya karşı immünolojik cevap yeteli 01mayabileceğinden, bu tedavi kısa süre sonra kesilecekse, aşılamayı ertelernek en doğru yoldur. Ancak uzun sürecekse, tedavi devam ederken aşı yapılmalıdır.
Aselüler boğmaca aşısının karsinojenik etkisi ile ilgili bilgilerimiz yetersizdir. Bu nedenle gebelikte kullanılacak ilaçlar listesinde C kategorisinde yer almaktadır. yani teratojenik etkisi bilinmemesine rağmen, gebelikte kullanılması uygun olur.
